どのADMET特性を予測することが重要か？ Author: Alessia Centi, PhD and Barry Wong, PhD

医薬品の最適化に関しては、注意しなければならない特性が実に多岐にわたります。

私たち化学者は、分子構造を調整し、骨格(Scaffold)や官能基を変えることしかできない一方で、特定の標的に対する効力(Potency)とバイオアベイラビリティのバランスをとるという厄介な仕事を担っています。多くの要因（正確な標的や投与経路など）により、異なる特性の重要性は異なってきます。

そのため、「どのADMET特性を予測することが重要か」に対する本当の答えは、プロジェクト固有の詳細によって異なりますが、ここでは、考慮する必要がある可能性のある特性を簡単に説明していきます。ここでは、留意しておきたい主要な特性をいくつか取り上げます。特性とは何か、なぜ重要なのか、これらの特性が最適化されていない場合にどのような問題が発生する可能性があるのか​​について説明します。

 

化合物の吸収を予測するにはどうしたらよいか？

ADMET特性の第一は吸収に関するものです。薬物が組織内でどのように吸収され、排出されるかを理解することは、薬物の有効性と安全性を予測する上で重要です。薬物は、受動的透過または受動的吸収によってヒトの体内に吸収されます。薬物によっては、キャリア媒介輸送やトランスポーター(膜輸送体)を介した吸収を必要とするものもあります。

吸収には多くの要因が影響するため、親油性（logPおよびlogD）、pKa、溶解度など、考慮すべき特性は数多くあります。例えば、親油性に関する特性の場合、薬物が親水性すぎると、細胞膜を通過して最終標的に到達することができなくなります。一方、親油性が高すぎると、膜や脂肪組織にはまり込んでターゲットに到達しない可能性があります。つまり、理想的なバランスが必要なのです。

トランスポーターを介した吸収

トランスポーターを介した吸収を調べる場合、私たちは通常、細胞株でトランスポーターを「異所的発現」（通常は発現しない場所で発現）させた細胞ベースのアッセイを用います。これにより、薬物の排出特性や細胞透過性を研究することができます。一般的なアッセイ系には以下のものがあります： MDCK-MDR1、Caco-2、MATE2-Kアッセイシステム

あるいは、細胞を用いないアッセイを用い、トランスポータータンパク質を発現している単離された細胞膜分画を調べることも可能です。このようなアッセイには以下が含まれます： P-gp、BCRP、OATP1B1/1B3、OAT1/3、OCT1、OCT2（Tweedie et al. 2013）

StarDropには、潜在的なP-糖タンパク質リガンドを同定するためのP-gp輸送モデルが含まれています。P-gpを阻害する化合物は、薬物の取り込みを阻害し、細胞内濃度を上昇させ、有効性を回復させることができます。

吸収特性を推定するために in vitro や in vivo の手法が用いられてきましたが、これらはコストがかかり、リソースを必要とし、解釈も困難であることに注意することが重要でし。計算科学的手法は、そのようなハードルを克服することができます。例えば、StarDrop にはヒト腸管吸収（HIA）分類モデルがあり、意味のある記述子のセットに基づいて吸収性の良い化合物を同定します。HIAを予測する方法と理由について詳しくお知りになりたい方は、今後の別のブログ記事でHIAについてもう少し詳しく説明する予定です。

 

分布の予測：何を考慮すべきか？

体全体にわたる薬物分布は、血流、血漿タンパク質結合、脂溶性、血液脳関門、胎盤関門など、多くの要因に依存します。

血漿タンパク質結合

血漿タンパク質結合（PPB）とは、血漿中に存在するタンパク質と薬物が可逆的に結合することを意味します。血漿タンパク質との結合の程度は、薬物の薬物動態学的および薬力学的特性の両方に影響を及ぼします。つまり、血漿中の未結合薬物の割合のみが薬理効果を発揮し、排泄されます。薬物が血漿タンパク質と広範囲に結合する場合、有効な治療レベルに達するためには、より多くの量を吸収する必要があります。さらに、結合は可逆的であるため、結合した薬物はリザーバーとしても機能します。未結合部分が代謝または排泄されると、そこから薬物が放出されて平衡が保たれます。アルブミンとグロブリンは、薬物分子と結合する最も一般的な血漿タンパク質です。

StarDrop の ADME QSAR モジュールには、PPB を推定するための2分類(低結合/高結合) モデルが含まれます。

血液脳関門透過

血液脳関門は、内皮細胞によって形成される半透膜です。血液中に含まれる有害物質の侵入を防ぎ、脳を保護しまし。

血液脳関門を通過することは、特に中枢神経系（CNS）を標的とした治療薬や診断薬を開発する際の課題です。中枢神経系以外を標的とする場合にも、血液脳関門の通過は重要です。もちろん、血液脳関門の通過は、望ましくない副作用を引き起こす可能性もあります。

StarDrop には、log([brain]/[blood])値を推定するための連続モデルと、分類モデルの2つのBBBモデルがあります。この2つのモデルは独立して開発されているため、コンセンサススコアは化合物の血液脳関門透過能力を評価するための最良のアプローチとなります。

 

化合物の代謝を予測するには？

代謝を最適化することは重要です。化合物は、望ましい濃度でターゲットに到達するのに十分安定である必要がありますが、その後、排泄されるために分解される必要があります。また、薬物間相互作用のリスクや遺伝子多型による問題を最小化するために、化合物を代謝する酵素を知る必要があります。また、ADMETのTに入ると、反応性代謝物や毒性代謝物、望ましくない副作用を避けるために、どの代謝物が形成されるかを知る必要があります。

化合物の代謝には複数の酵素ファミリーが関与する可能性があり、通常、代謝は複数の段階で起こります。

第I相代謝には、酸化、還元、加水分解反応が含まれます。これらの反応は、極性官能基を付加したり、既存の官能基をより極性の高いものにすることにより、親油性薬物をより親水性の高い分子に変換します。第I相代謝に関与する最も一般的な酵素ファミリーは、チトクロームP450（CYP450）です。この酵素スーパーファミリーは、ヒト肝内クリアランス薬物の75～90％の代謝を担っています（Dixit et al.） 第I相代謝に関与する他の酵素ファミリーには、フラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）、アルデヒドオキシダーゼ（AOX）、アルコールデヒドロゲナーゼ（ADH）などがあります。

第II相代謝では、グルクロン酸、硫酸、グルタチオンなどの荷電（極性）基が、抱合反応によって分子に付加されます。これらの反応により、分子量が増加し、より極性の高い代謝物が生成される傾向があります。これは薬物の薬理活性を低下させり、排泄を容易にします。

第II相代謝に関与する酵素ファミリーには、UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）、硫酸転移酵素（SULT）、グルタチオンS転移酵素（GST）などがあります。

StarDrop の Metabolism モジュールも Semeta も、これらの主要な酵素ファミリーの多くについて代謝予測を生成するのに役立ちます。これにより、化合物の代謝経路、生成物、パスウェイ、および活性を理解することができます。

薬物代謝予測の重要性と課題についてさらにお知りになりたい場合は、電子ブックをご覧ください。

 

薬物の排泄に影響を与える要因は何か？

体内の老廃物を排出する排泄において重要なのは、分子量である。分子量の小さい物質は主に尿から排出される。さらに、様々なアプローチに基づいて受動排泄を予測することができる。これらには、流速、logPまたは親油性、蛋白結合、pKa値などが含まれる。これらの因子はすべて、薬物がどのように再吸収され、排泄されるかに影響を及ぼす可能性がある。 それ以外では、肝代謝と胆道輸送による能動的薬物輸送の両方を考慮することが重要である。

 

毒性に関して考慮すべきことは？

医薬品の安全性を確保するためには、さまざまな種類の毒性を考慮する必要があります。しかしながら、毒性をモデル化することは困難です。in silicoモデルは、一般に入手可能なデータのみに基づいて構築されることが多く、そのため、独自の化学物質空間に対する予測性が低い可能性があります。データ共有の取り組みは、そのようなモデルの性能を向上させることができます。しかし、研究開発プログラムの機密性を保護する必要があるため、多くの場合、組織はデータを共有できません。

StarDrop の Derek Nexus モジュールでは、in silicoモデルが専門知識を利用して、化学物質の毒性に基づく構造アラートを生成します。これらのモデルには、機密データのプライバシーを守りつつ、既存のアラートを構築・改良するための化学空間の新領域を特定するための独自データの使用が含まれます。Derek Nexusのモデルには、変異原性、皮膚感作性、皮膚刺激性および腐食性のエンドポイントが含まれています。

StarDrop には hERG 阻害のモデルも含まれています。これは心毒性のバイオマーカーとして機能します。ヒト ether-a-go-go 関連遺伝子（hERG）カリウムチャネルの阻害は、後天性 QT 間隔延長の最も一般的な機序と考えられます。QT 間隔延長は、トルサード・ド・ポアンツ（Toursade de Pointes）のような生命を脅かす心臓病と関連しています。より多くの非抗不整脈薬に QT 間隔延長の可能性が示される中、全ての新規化学物質（NCE）について、前臨床開発の初期段階で hERG 阻害作用の有無を検討することが重要です。hERG 阻害の予測的in silicoモデルに関する最近のレビューは、GolaらとSong and Clarkによってなされました（Gola, Obrezanova, Champness, & Segall, 2006）。

 

では、これらのADME特性を予測するにはどうすればよいのだろうか？

StarDrop の ADME QSARモジュールは、高品質な ADME 予測モデルのコレクションを提供し、多様な化学反応を探索し、情報に基づいた合成戦略の選択を自信を持って行うことができます。StarDropでは、単純な物性に対応したモデルや、ウェブサイトの Customer Hub エリアからダウンロードできるカスタムモデルもご利用いただけます。特定の化学やデータに合わせたモデルが必要な場合、Auto-Modeller モジュールは、StarDrop モデルを補完するロバストな QSAR モデルを構築する便利なオプションを提供します。

StarDropモデルおよび Auto-Modeller モジュールを使用して作成されたモデルは、特性値とともに不確かさの値を返します。不確かさは予測の信頼性を示すものであり、分子がモデルの化学空間に近いことを反映します。

StarDrop に含まれる予測モデルや、Auto-Modeller や Score を使って作成した予測モデルを利用するさらなる利点は、Glowing Molecule 表示を利用できることです。 Glowing Molecule は、予測に最も大きな影響を与える分子部位をハイライトします。これは化合物の再設計を導くのに役立ちます。

 

ADMET特性のバランスをとることの重要性

ここまで、創薬において考慮すべき主要なADMET特性について少し述べてきました。そして、これらを予測する方法についても少しお話してきました。このブログ記事で紹介しきれなかった特性はまだまだたくさんあります。では、（活性と並んで）考慮すべき特性がたくさんある中で、どのようにすれば我々の目的に最適な化合物を特定できるのでしょうか？

StarDropのマルチパラメーター最適化（MPO）に対する確率的スコアリングアプローチでは、望ましい値と相対的重要度に従って特性（実験値または予測値）を同時に考慮することで、プロジェクト基準に対する化合物の成功の可能性を評価することができます。結果として得られる Score（0から1の間の値）は、化合物の成功確率の推定値を提供します。この Score には、実験的または統計的な各特性に関連する不確実性が独自に考慮されています。

 

結論：主要なADMET特性の予測

考慮すべきADMET特性に関しては、1つのアプローチですべてが解決するわけではありません。薬物標的、デリバリー、レシピエントなどに応じて、重要な要素は特定の創薬プログラムやプロジェクトに固有のものとなる可能性が高いですが、留意すべきADMET特性について、いくつかの概要をご理解いただけたなら幸いです。

 

著者について

 

（原文）https://optibrium.com/knowledge-base/blog-which-admet-properties-are-important-for-me-to-predict/