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P450

薬物代謝の量子力学シミュレーション

StarDrop の P450 代謝モデルを使用することで、シトクロム P450 の主要な薬物代謝アイソフォームによって化合物の最も代謝されやすい領域を素早く特定し、形成された代謝物の予測が可能になります。


位置選択性と WhichP450TM モデル

StarDrop の P450 代謝モデルは、シトクロム P450 酵素の 7 つの主要な薬物代謝アイソフォームによる代謝の位置選択性を予測します。各モデルは、化合物がそのアイソフォームの基質である場合、代謝が起こる可能性が高い部位および対応する代謝物を特定します。

StarDrop の CYP450 モジュールにより、 P450 アイソフォームの代謝不安定性の予測を可能にします:

  • CYP3A4
  • CYP2D6
  • CYP2C9
  • CYP1A2
  • CYP2C19
  • CYP2C8
  • CYP2E1

StarDrop の WhichP450 モデルは、どのシトクロム P450 アイソフォームが化合物のフェーズⅠ代謝に最も関与している可能性が高いかを予測します。各アイソフォームによる代謝の位置選択性のモデルと組み合わせると、このモデルは、 P450 を介した代謝によって形成される可能性が最も高い代謝物の予測に役立ちます。化合物がどのように代謝されるかを理解することは、その潜在的な代謝物の同定および分析を可能にし、そして患者集団に投薬した際の薬物相互作用や変化のリスクが低い分子の設計を導きます。

詳細については、 WhichP450 モデルの位置選択性の基礎となる方法を議論した下記の論文を参照してください。

  • J. Chem. Inf. Model, ‘Predicting Regioselectivity and Lability of Cytochrome P450 Metabolism Using Quantum Mechanical Simulations’
  • J. Comput.-Aided Mol. Des paper ‘WhichP450 – A Multi-class Categorical Model to Predict the Major Metabolising CYP450 Isoform for a Compound’


代謝不安定性

分子上の異なる部位における代謝物生成の相対的比率予測は、価値のある機能ではありますが、より安定な分子を設計することに対する部分的な解決策にすぎません。従って、 StarDrop の量子力学的アプローチは、代謝部位のみを予測する他の手法を超えて、CYP3A4 による代謝部位の不安定性を絶対的な基準で予測します。このMetabolic Landscape機能は、化合物の代謝安定性を改善するための化合物の再設計を導く有益な追加情報を提供します。

ケーススタディ:“Redesign to resolve metabolic liabilities”